作者
朱雪 １，２ ，戴景超 ３ ，沈宁 ２ ，郑建 ２ ，王业震 ２ ，高超 ２ ，何荣 ２ ， 刘学 ２ ，臧国栋 ２ ，田梅 ２ ，贾新华 ２ ，张伟 ２ *
(１山东中医药大学博士后流动站，山东省济南市经十路16369号，250001；２山东中医药大学附属医院；３山东中医药大学第二附属医院）
摘要
目的 对判定为新型冠状病毒肺炎患者的密切接触者给予中药预防汤剂，观察14天隔离期内密切接触者的确诊发病情况，评估中药对密切接触者的预防作用。
方法 对2020年2月9日至2020年2月18日在山东省内被判定为新型冠状病毒肺炎密切接触者的人群发放代煎好的中药预防汤剂，自纳入之日起开始服用，连续服用５天。方剂组成：黄芪10ｇ，炒白术10ｇ，防风10ｇ，忍冬藤15ｇ，连翘10ｇ，黄芩10ｇ，柴胡10ｇ，半夏6ｇ，藿香10ｇ，陈皮6ｇ，茯苓15ｇ，北沙参6ｇ，生姜10ｇ，代煎，每日两袋，每袋200ｍl，早晚各服用１袋，采用扫码登记的方式自愿填写服用信息。追踪隔离观察期14天密切接触者的核酸检测情况和发病情况，计算中药预防的有效率。
结果 截止到2月18日，通过扫码登记服用的密切接触人员共有689人次。其中男性392人（占56.89％），女性297人（占43.11％）；年龄3～77岁，平均（27.91± 14.80）岁。689人来自山东省16个地市。调查的接触途径：1种接触途径者644人（占93.47％），2种接触途径者36人（占5.22％），3种接触途径者7人（占1.02％），5种接触途径者2人（占0.29％）。通过与山东省疾控中心截止到3月3日的已报告的发病人群做比对，仅发现1人出现在其中，且此例为核酸检测阳性的无症状感染者。中药预防用药具有较高的有效率。
结论 中药预防结合常规预防隔离措施对新型冠状病毒肺炎有较好的预防作用，建议在此类公共卫生事件中及时使用中药预防，可以有效降低密切接触者转为确诊患者的转化率，对减轻全社会的医疗负担、社会负担和经济负担有重要意义。
关键词 新型冠状病毒肺炎；预防；中药；发病率；单臂研究
2019年12月暴发的新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP） ［1］ ，于2020年2月11日，由世界卫生组织（WHO）将其命名为2019冠状病毒病（ corona virus disease 2019，COVID-19） ［2］ 。自疫情发生以来，山东省迅速做出了响应，中医药在第一时间、全程参与新型冠状病毒肺炎的预防和救治工作。中医药预防措施对新型冠状病毒肺炎的预防效果究竟如何，是否应该在今后类似的公共卫生事件中形成中医药快速应对机制，本研究对以上问题进行了探讨。
1 资料与方法
１.１ 观察对象
2020年2月9日至2020年2月18日在山东省内被判定为新型冠状病毒肺炎患者及无症状感染者 的密切接触者人群，自愿接受服用中药预防者。受试者年龄、性别、基础疾病等不受限制。
根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎可疑暴露者和密切接触者管理方案 （第二版）》，密切接触者的判定 ［3］ ：与病例发病后有如下接触情形之一，但未采取有效防护者：①与患者共同居住、学习、工作或其他有密切接触的人员，如与患者近距离工作或共用同一教室或与在同一所房屋中生活。②诊疗、护理、探视患者的医护人员、家属或其他有类似近距离接触 的人员，如直接治疗及护理患者、到患者所在的密闭环境中探视或停留，患者同病室的其他患者及其陪护人员。③ 与患者乘坐同一交通工具并有近距离接触人员，包括在交通工具上照料护理过患者的人员，该患者的同行人员（家人、同事、朋友等），经调查评估后发现有可能近距离接触患者的其他乘客和乘务人 员。④现场调查人员调查后经评估认为符合其他与密切接触者接触的人员。
１.２ 预防中药组成及服用方法
方药组成：依据是2020年1月27日发布的《山东省2020年冬春流感、新型冠状病毒感染的肺炎中医药预防方案》 ［4］ ，组成：黄芪10ｇ，炒白术10ｇ，防风10ｇ，忍冬藤15ｇ，连翘10ｇ，黄芩10ｇ，柴胡10ｇ，半夏6ｇ，藿香10ｇ，陈皮6ｇ，茯苓15ｇ，北沙参6ｇ，生姜10ｇ。为方便密切接触者及时服用，药物由各市级防疫指挥部协调安排当地中药加工机构提供，全部采用煎药机煎药，每日1剂，每剂分为两袋，各200ｍl，早晚饭后各温服1袋，连续服用5天。所有患者服用药物组成相同，儿童根据年龄、体重减量服用。
１.３ 研究方法
采用前瞻性研究方法，受试者被疾控人员判定为密切接触者进入隔离观察后，由社区服务人员将已经代煎好的中药发放至密切接触者。由于交接物品都采用无接触方式，因此将中药的作用、服用方法说明以及登记二维码都打印于纸上，和中药一同 送至密切接触者处。密切接触者自愿登记信息并服用中药。二维码信息包括：姓名、性别、年龄、接触史、现居住地、基础疾病等。密切接触者的纳入自2020年2月9日开始，截止至2020年2月18日，纳入当日开始服用预防中药。所有人员隔离观察期为14天，隔离观察期间，疾控人员检测密切接触者是否出现呼吸道症状并采集咽拭子进行核酸检测。隔离观察期结束，至少间隔24小时采集两次咽拭子，两次核酸检测均阴性判定为未发病。3月3日０点最后的受试者14天（包含服用中药5天）隔离观察期结束，将密切接触者二维码登记名单与疾控中心确诊患者名单等信息进行比对，计算发病率，判断中药的预防效果。
１.４ 统计学方法
运用SPSS 22.０软件，采用描述性统计方法，正态分布计量资料用 ` X ±ｓ表示，计数资料以频数和例数（％）表示。
２ 结果
２.１ 一般资料
共纳入密切接触者689人，其中男性392例（占56.89％），女性297例（占43.11％）；年龄3～77 岁，平均（27.91±14.80）岁；其中3～17岁 277人（占40.20％），18～59岁405人（占58.78％），≥60岁７人（占1.02％）。有基础疾病者35人（占5.08％），其中肝脏疾病４人次（0.58％），高血压病19人次（2.76％），心脏疾病8人次（1.16％）， 糖尿病10人次（14.51％），肿瘤１人次（0.15％）；无基础疾病654人（94.92％）。
２.２ 流行病学资料
２.２.１ 密切接触者689人来源 来自山东省16个地市，其中滨州市28人（4.06％），德州市9人（1.31％），东营市1人（0.14％），菏泽市9人（1.31 ％） ，济南市345人（50.07 ％） ，济宁市52人（7.55％），聊城市47人（6.82 ％） ，临沂市11人（1.60％），青岛市19人（2.76％），泰安市11人（1.60％），威海市２人（0.29％），潍坊市57人（8.27％），烟台市36人（5.22％），枣庄市52人（7.55％），淄博市10人（1.45％），日照市0。
２.２.２ 调查的接触途径 包括：①超市等人员密集场所357人次（占51.81％），②聚餐／聚会史120人次（占17.42％），③乘坐公共交通工具（飞机、火车、客车）85人次（占12.34％），④ 到过武汉17人次（占２.47％），⑤接触过来自武汉的人员10人次（占１.45％），⑥接触过确诊感染者159人次（占23.08％）。其中有１种接触途径者644人（占93.47％），２种接触途径者36人 （占5.22％），３种接触途径者７人（占1.02％），５种接触途径者２人（占0.29％）。
２.３ 追踪随访结果
689名密切接触者在隔离观察14天结束时，仅有1例咽拭子核酸检测阳性，为32岁女性，接触过确诊感染者，2月11日开始服用预防 中药，2月16日核酸检测阳性，但无症状，判定为无症状感染者，非确诊病例。因此，本研究收集到的689位密切接触者新型冠状病毒肺炎的发病率是0，中药预防有效率100％。
３ 讨论
３.１ 密切接触者转确诊病例的比例报道
2020年2月29日，《中国世界卫生组织新型冠状病毒肺炎（COVID-19）联合考察报告》 ［5］ 发布。报告中指出了密切接触者转为确诊病例的比例，对所有已发现的密切接触者进行的追踪和医学观察，大约１％～５％的密切接触者实验室确诊。四川0.9％，广东4.8％，北京独立发布的数据是5.8％ ［6］ 。３月３日深圳市疾病预防控制中心联合美国约翰霍普金斯公共卫生学院，在医学预印本网站ＭedRxiv在线发表最新研究成果，分析了深圳市391例COVID-19确诊病例及1286名密切接触者的数据，密切接触率转化成感染者的概率不到３％ ［7］ 。同时本病具有较高的续发率，广东的初步研究结果估计家庭成员二代续发率为3％～10％。深圳的COVID-19总体续发率为9.6％（95％CI：7 .9％～11.8％），而家庭接触者续发率则高达14.9％（95％CI：12.1％～18.2 ％） ［3］ 。续发率（secondary attack rate，SAR）亦称二代发病率，是指一个家庭、病房、集体宿舍、托儿所、幼儿园班组中第一个病例发生后，在该传染病最短潜伏期到最长潜伏期之间，易感接触者中因受其感染而发病的续 发病例占所有易感接触者总数的百分率 ［8］ 。续发率＝潜伏期内易感接触者中发病人数／易感接触者总人数×100％。续发率是反映传染病传染力强弱的指标，可用于分析传染病流行因素，还可用来评价预防措施的效果，如对计划免疫、隔离、消毒等措施的评价。
本研究中689名密切接触者未见有转确诊病例者，密切接触者转确诊病例的比例非常低，从一定程度上展示了中医药的预防效果。本研究结果提示我们，在类似公共卫生事件中，除了常规的预防手段、隔离措施，需要重视中医药预防措施，降低密切接触者转归为确诊患者的转化率。
３.２ 中医药预防疫病有坚实的理论基础
但其具体划分及对病因病机的认识目前尚未达成一致。姜良铎等 ［9］ 认为病机为气不摄津，并提出目前学术界认为病机总体上属“湿”，但属寒属 热尚无定论，似更偏热。石岩等 ［10］ 认为该病病性为风寒湿，可称之为风寒湿疫。王琦院士等主编的 《新型冠状病毒肺炎中医诊疗手册》 ［11］ 指出，该病病理性质涉及湿、热、毒、虚、瘀。湿热之邪或外感，或内生，为致病之标；叶天士有“初为气结在经，久则血伤入络”的说法。
中医素有“治未病”理论，《素问·金匮真言论》言：“藏于精者，春不病温。”《温病条辨》记载：“冬温者，冬应寒而反温，阳不潜藏，民病温也。”《素问·刺法论》载：“不相染者，正气存内，邪不可干。”可见体内正气亏虚是疫病发生之本，体虚易感，因此对未染病人群的预防以扶正为主。
在疫情发生之后，我国及各省市、自治区的卫生健康委员会、中医药管理局根据疾病特点、当地气候等情况提出多个防治方案。吴鞠通言：“虽疠气之至，多见火证，而燥金寒湿之疫，亦复时有。”因此不同地域、不同人群所采用的预防方案也多有不同。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐了一系列中成药用于观察期人群 ［12］ 。赵新等 ［13］ 收集检索了国家及各省、自治区和直辖市关于新型冠状病毒肺炎中医药预防方案，分析总结了一些潜在的用药规律。在收集的64首处方中共包含82味中药，使用频次较高的中药为黄芪，补虚药使用最多，多用甘、温之品，归肺经药物最多。倪力强等 ［14］ 在分析当前用中药预防新型冠状病毒肺炎方案中发现，黄芪的出现频率高。说明各地多使用补虚扶正药物预防新型冠状病毒肺炎，多从肺、脾胃着手，虽具体细节不 同，但都体现了中医学的预防思想。徐旭等 ［15］ 对各省份对新型冠状病毒肺炎中医药预防处方进行分析发现，组方原则方面南北方有明显差异，南方地区中药配伍多以芳香化湿之品，北方地区则多用滋阴润燥。在13项新型冠状病毒肺炎中医药预防方案中均提供了含“黄芪”的处方，其中玉屏风散应用最为广泛，占比达到76.9％。
玉屏风散出自《丹溪心法》，由黄芪、白术、防风组成，健脾益肺，益气生津。有研究证实，玉屏风散对肺炎有治疗作用，可提高免疫功能，在临床试验中，治疗组治愈率78.57％，高于给予支持治疗对照组的31.25％，且治疗前后血清IgG、IL-６差别有统计学意义 ［16］ 。黄芪具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌之功效，现代研究表明，黄芪的主要成分黄芪多糖、黄芪甲苷等，具有抗炎、免疫调节、抗氧化、抗细胞凋亡、调节代谢、抗纤维化等多种生物活性 ［17］ 。
我们认为此次疫情为冬春之交发病，寒邪外束 则肝气疏泄失常，郁而化热，与此同时，北方气候干燥，冬季进补又多食肥甘厚味，导致病情复杂 ［18］ 。本研究中的密切接触者预防中药来源于2020年１月27日发布的《山东省2020年冬春流感、新型冠状病毒感染的肺炎中医药预防方案》 ［４］ 。组方的原则同样是益气扶正为主，以玉屏风散为君，兼芳香化湿，加入藿香、陈皮、茯苓等。由于是为密切接触人群服用的预防方药，这类人群于普通健康人群相比，可能已经存在接触过新型冠状 病毒的风险，有的或许已存在潜在的感染，因此在扶正的同时加入了清热解毒祛邪的中药如忍冬藤、连翘、黄芩、柴胡等。整个组方共同起到扶正化湿祛邪的作用。
３.３ 研究存在的缺陷
本研究方案是在疫情全国蔓延较严重的时期制定的，受时间限制和疫情控制的条件限制，无法做到随机对照分组研究。而且由于不能直接接触密切接触者，因此采用了无接触的扫码填写调查表的方式。为了增加填写的依从性，调查表设计的问题也相对简单，没有收集过于复杂的信息。从本研究中密切接触者的年龄分布可以看出，60岁以上的人较少，老年人不熟悉手机操作，可能影响了这部分人群的信息收集。
但是研究结果还是能在一定程度上说明中药预防的有效性。
总而言之，中医药预防疫病既有坚实的理论基础，也有丰富的临床实践经验。除了常规的预防手段、隔离措施，需要重视中医药预防措施，我们建议在今后类似公共卫生事件中可以形成一种中医药预防机制，对流行性疾病快速反应，降低发病率，降低密切接触者转化率，减轻疾病带来的医疗负 担、经济负担和社会负担。
致谢 ：本研究得到了山东省流行病传染病防控和应急处置中医药专家委员会的支持。
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参考文献
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